2022年8月25日,中南大学湘雅医院传来消息,“利用人胚胎干细胞诱导分化的肝细胞治疗急性/慢加急性肝衰竭的安全性临床研究”项目治疗的首位患者,目前生存状况良好,细胞治疗被证明安全有效。这也是全世界第一例,得到人胚胎干细胞来源肝细胞治疗的肝衰竭病人。
肝衰竭是多种因素引起的严重肝损伤,伴有严重肝功能功能障碍或失代偿,从而导致凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等的临床症候群。
图1 慢性肝病的发展进程
在我国常见病因主要为乙肝病毒感染,其次为药物和肝毒性物质。目前肝衰竭的治疗手段主要有内科药物治疗、人工肝、肝移植等[1]。内科治疗缺乏有效药物,生物型人工肝存在肝细胞来源困难及排斥等问题。原位肝移植是治疗肝衰竭的重要手段,因供体少、风险高、同时存在免疫排斥反应及并发症等问题难以广泛开展,因此寻求新的有效治疗方法成为肝衰竭研究重点。Saunders等认为急性肝衰竭中肝细胞大量坏死后,仅依靠自身肝细胞再生往往不能及时有效的发挥修复作用,致使病死率较高[2]。外源性细胞移植可弥补自身新生肝细胞不足,成为急性肝衰竭研究热点,其中主要包括肝细胞移植、胚胎干细胞(embryonic stem cells,ESCs)、诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cell, iPSCs)、间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)等。
ESCs是由胚胎内细胞团ICM(inner cell mass,ICM)或原始生殖细胞PGC(primordial germ cell,PGC)分离出来的细胞,具有自我更新、高度增殖和多向分化成多种组织细胞的能力,并保持正常的细胞核型[3]。在各种干细胞的研究应用中,胚胎干细胞最引入注日,发展最快,并且ESCs细胞作为研究的基本工具和潜在的细胞治疗来源继续强烈吸引着人们的注意力
图2 胚胎干细胞的获取
人类干细胞国家工程研究中心主任卢光琇教授介绍,用于治疗陈先生的细胞制剂,来源于人胚胎干细胞,它在体内被诱导分化为人类机体几乎所有的细胞类型,其中包括肝细胞,因此可为治疗终末期肝病提供稳定、充足的细胞来源。移植后的肝细胞,可发挥功能替代作用支持肝组织修复,改善凝血功能,还可以分泌多种细胞因子,促进肝细胞增殖。同时,发挥免疫调节作用,从多方面协助修复肝脏。
目前,将胚胎干细胞诱导为肝细胞的方法归纳起来主要有三种:细胞因子干预、细胞共培养和转基因技术。在国内外有关胚胎干细胞诱导为肝细胞虽然有一些报道,但这些实验结果并不理想,仅限于初步探索阶段,有的学者仅仅诱导出肝细胞的部分标志物,这些方法诱导出的肝细胞离临床直接应用还存在较大的距离[4]。2022年4月13日,由湘雅医院感染科与人类干细胞国家工程中心合作的“利用人胚胎干细胞诱导分化的肝细胞治疗急性/慢加急性肝衰竭的安全性临床研究”项目宣告正式启动,这也是国际首个人胚胎干细胞来源肝细胞治疗肝衰的临床研究。
随着对肝脏疾病认识的加深和对身体功能、细胞再生的进一步了解,我们期望此方面的研究不断取得激动人心的进展,几年后随着细胞移植治疗的进一步发展,将来终末期肝病的治疗效果肯定比目前所预期的治疗效果更好。目前,全世界尚无胚胎干细胞相关细胞制剂上市。人类干细胞国家工程研究中心将加快推进人胚胎干细胞衍生的肝细胞治疗肝衰的新药申报进程,有望早日应用于临床,给各种原因导致的急性肝功能衰竭患者带来帮助。
参考文献
[1] Grek A, Arasi L. Acute Liver Failure. AACN Adv Crit Care. 2016 Oct;27(4):420-429. doi: 10.4037/aacnacc2016324. PMID: 27959298.
[2] Saunders SJ, Hickman R, Macdonald R, Terblanche J. The treatment of acute liver failure. Prog Liver Dis. 1972; 4:333-44. PMID: 4569003.
[3] Yamanaka S. Pluripotent Stem Cell-Based Cell Therapy-Promise and Challenges. Cell Stem Cell. 2020 Oct 1;27(4):523-531. doi: 10.1016/j.stem.2020.09.014. PMID: 33007237.
[4] Yu Y, Wang X, Nyberg SL. Application of Induced Pluripotent Stem Cells in Liver Diseases. Cell Med. 2014 Apr 22;7(1):1-13. doi: 10.3727/215517914X680056. PMID: 26858888; PMCID: PMC4733841.
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