间充质干细胞治疗老年衰弱

老年衰弱（简称“衰弱”）是一种现代老年综合征，是指老年人生理储备下降，导致机体易损性增加、抗应激能力下降的一种非特异性状态，这一状态增加了老年人跌倒、住院、失能甚至死亡等不良临床事件的风险。随着全球老年人数量的快速增长，衰弱已成为老年人群主要的公共卫生问题，是老年医学研究的热点之一。衰弱是一个动态发展的过程，可以逆转，也可以进一步恶化。研究表明，早期及时对衰弱进行恰当的干预，可以减少衰弱患者发生失能，降低医疗费用及照护负担^[1]。

图1 衰老衰弱及其病理生理学

衰弱的患病率因其定义、评估工具、人群等不同，各研究报道不尽相同。2018年一项纳入47个原始研究的系统评价报告显示，在中等收入国家，社区60岁以上老人中，衰弱的患病率为3.9％-51.4％，衰弱前期患病率为13.4％-71.6％，加权后的衰弱患病率为17.4％，衰弱前期患病率49.3％。一项中国老年衰弱患病率的系统评价（共纳入29个原始研究）显示^[2]，中国老年社区人群衰弱患病率为12.8％，医院人群衰弱患病率为22.6％，养老机构人群衰弱患病率为44.3％，其患病率随增龄而增加，女性高于男性。

目前衰弱的发病机制并不十分清楚，由于衰弱与衰老紧密相关，许多与衰弱发生发展相关的机制与衰老相似。衰弱的发生发展并不是由单一因素导致，而是由多种内外环境因素共同作用引起，包括慢性炎症反应、内源性干细胞衰老及耗竭、DNA损伤、激素失调、代谢下降、蛋白质合成与分解失衡、表观遗传因素以及环境等因素，这些因素相互作用，从而导致衰弱^[3]。衰弱发生发展的危险因素包括社会人口学（如高龄、女性、低教育水平、低社会经济学地位、独居、孤独感等），临床或疾病因素（如慢性疾病、多病共存、肥胖、认知功能受损、抑郁、多药应用等），生活方式（如躯体活动少、蛋白质摄人不足、吸烟、过量的酒精摄入等），生物学因素（如炎症状态、内分泌因素、微量元素缺乏等）等。

衰弱目前的干预手段有限且缺乏特异性、针对性的治疗方法，主要集中在运动（包括抗阻运动、有氧运动、平衡及协调运动等）、营养补充以及多学科干预。尽管运动被报道能改善衰弱老人的步速、肌肉力量、躯体功能等，但证据确定性非常低，运动方案的最佳组合尚不清楚，研究运动的类型、频率、强度和持续时间存在很大的差异，仍然需要大量的证据来确定其有效性。此外，最近的一项荟萃分析显示营养补充能改善衰弱的躯体功能和肌肉力量，但这项研究仅纳入了3项小型的临床研究，其证据确定性可能被夸大，仍然需要更多优质且规模较大的临床研究来证实^[4]。目前没有足够的证据证明激素补充治疗、认知训练等对改善衰弱有效，而干预衰弱的药物相应的证据很少。

图2 间充质干细胞对衰老的大脑的神经保护作用

MSCs是成体干细胞的一种，具有自我更新和多向分化能力，是再生医学细胞治疗的重要来源。因其可以从广泛的组织，如脐带、骨髓、脂肪、子宫内膜及经血等获得，且不涉及复杂的伦理问题，MSCs是目前临床试验中最受欢迎的一种干细胞类型。MSCs具有抗炎、抗凋亡、神经保护、血管生成、调节免疫等众多功能，这为其在疾病治疗方面提供了广阔的领域。MSCs发挥这些功能的方式可以归为以下3类^[5]：（1）通过分泌细胞因子包括神经营养因子、抗炎因子、血管生长因子等促进组织修复，发挥抗凋亡、抗炎、抗纤维化作用；（2）通过自身分化成组织细胞修复组织、促进组织更新；（3）刺激内源性干细胞的活化与分化。

图3 间充质干细胞的心脏保护作用

美国一项治疗老年衰弱的临床研究（NCT02065245）采用静脉输注异体骨髓来源的MSCs治疗衰弱，探索和验证其安全性和有效性^[6]。I期临床试验共招募15人，分为3组（每组5人），分别接受2×10⁷个、10×10⁷个、20×10⁷个MSCs移植治疗，结果表明，移植后6个月内均未出现严重不良事件及明显的供体特异性免疫反应。所有治疗组6 min步行距离在移植后3个月和6个月显著改善，TNF-α在移植后6个月均显著下降；而且除了TNF-α，10×10⁷剂量组在所有功能和结局指标方面表现出最佳的治疗效果。Ⅱ期临床试验共纳入30例衰弱患者，分别接受10×10⁷个、20×10⁷个MSCs移植治疗和安慰剂治疗，结果表明，治疗1个月内，没有出现与治疗相关的不良反应，10×10⁷剂量组表现出更好的躯体功能改善，其6 min步行测试、短期体能测试及1 s用力呼气量等显著改善，且女性性生活质量也有提高，血清TNF-α水平下降；而10×10⁷和20×10⁷剂量组免疫功能和B细胞内TNF-α水平都得到改善，早期和晚期活化的T细胞也显著下降。

图4 间充质干细胞对肌肉的保护作用

目前临床前及临床研究均表明，MSCs治疗衰弱是安全的并且有一定有效性，这为衰弱的干预带来了很好的前景，但仍存在众多挑战及证据空白。首先，可能由于缺乏合适的衰弱动物模型，目前MSCs治疗衰弱的临床前动物研究缺乏，支持证据主要源于衰老相关疾病、肌少症等临床前研究；其次，MSCs治疗衰弱的具体作用机制仍不明确，仍需补充MSCs治疗衰弱的动物实验研究，以更好地证明其安全性、有效性及可能作用机制。最后，目前仅有一项来源于美国、已完成且公开发表的MSCs治疗衰弱的临床研究，尽管其结果证明MSCs是安全并且可以改善衰弱的相关症状，但是样本量少，结果也有让人疑惑之处（无剂量反应关系），而目前还没有关于MSCs治疗中国衰弱人群的研究^[7]。因此，需要在不同国家及不同人群开展更大规模、更多样本量的临床究，以探索和验证MSCs治疗衰弱的最佳用药剂量、频率等。

参考文献

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