糖尿病是一种临床常见的以高血糖为特征的代谢性疾病，其多由于胰岛β 细胞被大量破坏，造成胰岛素分泌严重缺乏，患者易出现眼、肾、心脏、血管、神经等慢性损害或功能障碍，对生活质量造成严重影响^[1]。随着医疗技术的不断进步，该病的治疗方法从传统的降糖药、胰岛素治疗，逐渐发展到胃转流手术、胰岛移植或胰腺移植手术，乃至目前日益成熟的干细胞移植手术等。间充质干细胞是一种来源于脂肪、骨髓和脐带等组织的非特异性细胞，主要特征为高度增殖性、自我更新性，具有多向分化的潜能，可以在增殖的过程中分化为特定的功能细胞，从而开辟了糖尿病治疗的新途径。

1. 治疗糖尿病的干细胞类型

1.1 胚胎干细胞 

胚胎干细胞来源于受精卵发育成囊胚时的内层细胞团，可以分化为人体内所有组织。有研究证实，胚胎干细胞通过体外定向诱导，能成功分化成为β胰岛素细胞，植入到小鼠体内后1周就能使血糖明显下降，而且维持时间在12周以上^[2]。但是，使用人类的胚胎干细胞进行研究，目前争议主要在免疫排斥、医学伦理学方面，因此该项研究无法继续深入进行，甚至有些国家明令禁止。

1.2 骨髓干细胞 

骨髓干细胞的主要成分为造血干细胞、骨髓间充质干细胞，其中骨髓间充质干细胞是中胚层发育早期的细胞，具有和胚胎干细胞一样的多向分化潜能，可以转化为多种组织细胞；而且该细胞的免疫原性比较低、组织来源比较丰富，有效避免了免疫排斥、医学伦理学的限制。有研究认为，骨髓干细胞可以向糖尿病大鼠的胰腺部位迁移，并在特定环境下分化为胰岛素分泌细胞，促进内源性β细胞团再生，产生胰岛素，重新建立内源性胰岛素的分泌功能，从而治疗糖尿病^[3]。

1.3 脐带间充质干细胞 

脐带血是靠近胎儿的胎盘一侧血管、脐带中的血液，除含有血液正常的成分

外，还含有丰富的祖细胞、干细胞。其中，脐带间充质干细胞的形态、特征和性质与骨髓干细胞非常地相似，也可以转化为胰岛素样细胞等各种组织细胞^[4]。但脐带间充质干细胞相较于骨髓干细胞来说，胰岛素分泌细胞分化能力更为强大，来源更为稳定，而且脐带干细胞表面抗原性非常弱，受体免疫系统无法识别，临床使用时基本上可以忽略配型问题。脐带血作为一种新型的干细胞来源，与其他干细胞的来源相比，更容易采集、存储，而且抗原性较小，受到病毒或癌细胞污染的可能性较低等优点，成为临床研究的重点。

2. 脐带间充质干细胞介入治疗的机制

糖尿病发病的主要原因是胰岛β细胞数量降低、胰岛素分泌功能缺陷。利用干细胞的多向分化、增殖能力，在一定条件下分化为胰岛β细胞，重新建立内源性胰岛素的分泌功能，使血糖恢复正常。在糖尿病的各种并发症中，同样可以利用其上述功能，在不同的部位、器官中分化为不同的组织细胞，如视网膜神经细胞、血管表皮细胞、心肌细胞或者内皮细胞等，可以更好地对糖尿病带给机体的伤害进行修复。同时，脐带间充质干细胞还具有免疫调节作用，可以抑制抗原递呈细胞成熟、反应性T淋巴细胞增殖，恢复胰岛免疫的平衡^[5]。

3. 脐带间充质干细胞介入治疗的应用

3.1 改善血糖水平 

糖尿病是由于胰岛素作用受损或者分泌缺陷引起的代谢异常性疾病，患者体内的胰岛素水平下降，引起血糖升高，从而表现出各种症状。将脐带间充质干细胞分离出来后，通过体外诱导或注入到人体胰腺组织中，可以使其分化为胰岛样细胞，并逐渐增殖，发育成熟，起到改善患者血糖水平的作用。研究表明，采取脐带间充质干细胞移植治疗的移植组大鼠治疗后15 d时空腹血糖明显低于糖尿病组，移植组45 d后大鼠的空腹血糖降低至正常水平，提示脐带间充质干细胞可以有效改善血糖水平^[6]。

3.2 调节免疫作用

脐带间充质干细胞不仅可以分化为 胰岛素样细胞改善血糖，还具有调节免

疫的作用，使免疫调节因子、免疫细胞、补体或抗体发生改变，重新建立健康的免疫体系。研究表明^[7]，脐带间充质干细胞可以通过间接接触、释放免疫抑制分子调节机体的免疫反应，还可通过诱导免疫抑制调节性T细胞发挥作用。脐带间充质干细胞对反应性T细胞增殖具有一定的抑制作用，可以减少其对胰岛β细胞的破坏，从而增加调节性T细胞的数量，使其更好地调节患者的免疫功能。还有研究证实，脐带间充质干细胞和经其诱导后生成的胰岛样细胞都没有与抑制排斥相关的细胞表面的标记物，提示脐带间充质干细胞诱导之前、之后都属于低免疫原性细胞，将其注入人体内后不会发生免疫排斥，治疗副作用较小，患者无需长期服用抗排斥药物。

3.3 缓解糖尿病并发症

随着糖尿病病程的不断进展，患者可出现相关并发症，主要有视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病下肢血管病变和心脏疾病等。 随着医学研究的发展，脐带间充质干细胞对糖尿病引起的多种并发症均有治疗作用。有研究证实，经尾静脉注射脐带间充质干细胞可以通过提高紧密连接蛋白、降低视网膜中炎症因子的水平，减少糖尿病大鼠血-视网膜屏障的破坏，从而保护视网膜，预防糖尿病视网膜病变发生。另有研究发现^[8]，脐带间充质干细胞定位于糖尿病大鼠的肾脏时，可以减轻肾小球硬化程度、缓解肾小球基底膜增厚，使肾脏间质的纤维化程度得到有效改善；还能提高肾脏的自噬水平，从而更好地发挥肾脏保护功能，并延缓糖尿病肾病的病程。糖尿病足属于糖尿病下肢血管病变中比较严重的疾病，患者可出现下肢组织破坏，一般治疗效果欠佳。采取脐带间充质干细胞介入治疗主要通过干细胞在局部释放细胞因子，有效促进血管的分化、再生和形成，待毛细血管生长到一定程度的时候，即可很好地改善患肢血液供应，逐渐缓解下肢缺血症状。 脐带间充质干细胞除可以降低血糖外，还可以增加左心室的摄血分数，促进心肌细胞的再生，从而提高心脏收缩功能，降低糖尿病性心脏病患者发生心肌梗死的概率。

目前虽然对于脐带间充质干细胞的研究进展比较大，但对其尚无非常完善的分离、培养方案，培养成功率比较低，仍需长期、大量的研究支持。仍缺乏对脐带间充质干细胞到达胰腺定居、分化的细胞数量进行定量研究；对该细胞植入后是否会分化为肿瘤细胞这一问题仍需要进一步的研究证实。由于脐带间充质干细胞介入治疗属于新兴的治疗方法，其长期安全性评价还需要更长的时间来完善， 希望随着医学技术的逐渐进步，脐带间充质干细胞的临床应用越来越广泛。

参考文献

[1] Gurusamy N, Alsayari A, Rajasingh S, Rajasingh J. Adult Stem Cells for Regenerative Therapy. Prog Mol Biol Transl Sci. 2018;160:1-22. doi: 10.1016/bs.pmbts.2018.07.009. Epub 2018 Sep 6. PMID: 30470288.

[2] Wu H, Mahato RI. Mesenchymal stem cell-based therapy for type 1 diabetes. Discov Med. 2014 Mar;17(93):139-43. PMID: 24641956.

[3] Chhabra P, Brayman KL. Stem cell therapy to cure type 1 diabetes: from hype to hope. Stem Cells Transl Med. 2013 May;2(5):328-36. doi: 10.5966/sctm.2012-0116. Epub 2013 Apr 9. PMID: 23572052; PMCID: PMC3667565.

[4] El-Badawy A, El-Badri N. Clinical Efficacy of Stem Cell Therapy for Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis. PLoS One. 2016 Apr 13;11(4):e0151938. doi: 10.1371/journal.pone.0151938. PMID: 27073927; PMCID: PMC4830527.

[5] Yang J, Chen Z, Pan D, Li H, Shen J. Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Combined Pluronic F127 Hydrogel Promote Chronic Diabetic Wound Healing and Complete Skin Regeneration. Int J Nanomedicine. 2020 Aug 11;15:5911-5926. doi: 10.2147/IJN.S249129. PMID: 32848396; PMCID: PMC7429232.

[6] Li T, Zhou L, Fan M, Chen Z, Yan L, Lu H, Jia M, Wu H, Shan L. Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Skin Aging of Nude Mice Through Autophagy-Mediated Anti-Senescent Mechanism. Stem Cell Rev Rep. 2022 Jul 21. doi: 10.1007/s12015-022-10418-9. Epub ahead of print. PMID: 35864432.

[7] Li J, Mao Q, He J, She H, Zhang Z, Yin C. Human umbilical cord mesenchymal stem cells improve the reserve function of perimenopausal ovary via a paracrine mechanism. Stem Cell Res Ther. 2017 Mar 9;8(1):55. doi: 10.1186/s13287-017-0514-5. PMID: 28279229; PMCID: PMC5345137.

[8] Li X, Huang Q, Zhang X, Xie C, Liu M, Yuan Y, Feng J, Xing H, Ru L, Yuan Z, Xu Z, Yang Y, Long Y, Xing C, Song J, Hu X, Xu Q. Reproductive and Developmental Toxicity Assessment of Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells in Rats. Front Cell Dev Biol. 2022 May 19;10:883996. doi: 10.3389/fcell.2022.883996. PMID: 35663387; PMCID: PMC9160830.