随着全球糖尿病患病率和发病率的与日俱增，糖尿病肾病成为终末期肾病和肾脏透析的主要原因之一。糖尿病肾病的发病过程与肾脏血流动力学异常、糖脂代谢紊乱、免疫炎症反应、氧化应激、肾脏细胞自噬异常、遗传和表观遗传因素等病理生理机制相关。糖尿病肾病早期即出现肾脏血流动力学异常，表现为肾小球高灌注和高滤过，肾血流量和肾小球滤过率升高。高血糖作为糖尿病肾病发生发展的重要因素，一方面能够加剧葡萄糖氧化，促使线粒体产生过多的活性氧和促进细胞凋亡；另一方面，过量的葡萄糖能够通过多元醇途径进一步加剧氧化应激，还能与游离氨基酸或组织蛋白结合并生成不可逆的晚期糖基化终末产物，对肾脏组织造成损伤。除糖代谢紊乱外，在2型糖尿病研究中还发现血清胆固醇水平是糖尿病肾病发展的独立危险因素，证明脂代谢紊乱也参与了糖尿病肾病的发病过程。此外，有研究证实，糖尿病肾病的发生发展还与全身和肾脏局部炎症有关，巨噬细胞、肥大细胞和T 细胞等炎症细胞参与其中。大量研究表明，巨噬细胞浸润肾脏组织是慢性肾脏疾病发生发展过程中的显著特征，与肾小球滤过率下降、肾小球硬化、蛋白尿增加、血肌酐上升以及肾间质纤维化等病理改变密切相关。氧化应激作为参与糖尿病肾病发生发展过程中的重要因素之一，其驱动因素包括NADPH 氧化酶、线粒体活性氧生成、内皮型一氧化氮合酶和脂氧合酶等。自噬则是通过溶酶体降解细胞毒蛋白聚集体和受损的细胞器并回收线粒体能量的过程，有报道指出，肾脏细胞（尤其是足细胞和肾小管上皮细胞）的自噬功能受损，参与了各种肾脏疾病的发病过程。此外，针对糖尿病肾病的全基因组研究只发现了一些潜在的基因、位点和单核苷酸多态性。相比之下，越来越多的研究证实表观遗传学与糖尿病肾病之间存在密切联系，包括DNA 和染色质修饰、miRNAs 和lncRNAs等。组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白翻译后修饰、DNA甲基化以及多种miRNAs、lncRNAs 参与了糖尿病肾病相关的纤维化和炎症基因的表达过程[1]。
图1 糖尿病和肾脏疾病之间的联系
目前针对糖尿病肾病的治疗措施主要是在生活方式干预的基础上控制高血糖、高血压和调节血脂异常等。生活方式干预主要包括戒烟、限制钠的摄入及
适当运动，对于肥胖患者还应适当减轻体质量。研究证实，将2型糖尿病患者的糖化血红蛋白控制在7.0%左右能够减少糖尿病微血管并发症的发生[2]。根据中华医学会糖尿病学分会的最新指南建议，糖尿病肾病患者的目标血压应小于130/80 mmHg，详细目标则需依据个体化来制定。临床上推荐的降压药物主要为肾素- 血管紧张素-醛固酮系统阻断剂，如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、肾素抑制剂和盐皮质激素拮抗剂。血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂在肾脏保护方面的临床疗效有限，可能与其产生的不完全肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断相关。此外，肾脏病临床实践指南推荐糖尿病肾病患者接受他汀类药物治疗来减少发生动脉粥样硬化事件的风险[3]。
间充质干细胞是具有自我更新能力和多向分化潜能的多能干细胞，最早从骨髓中分离出来，现如今已经能够从多种组织中分离出来，包括脂肪组织、脐带、胎盘、皮肤、脱落牙齿的根部和其他实体器官等。间充质干细胞因其安全易获取，免疫原性低，又不涉及重大伦理问题，而被认为是用于干细胞治疗的安全有效的细胞来源。临床前研究证实，间充质干细胞能够发挥多种治疗效果，包括促进血管生成、防止细胞凋亡、抑制炎症和调节细胞外基质动力学等，从而改善组织微环境和促进组织再生[4]。
鉴于间充质干细胞在临床前研究中发挥了多重治疗作用，目前全世界正进行着数以百计的临床试验，以探讨单独使用或联合其他药物治疗各种疾病的安全性和临床疗效[5]。这些临床试验涵盖了如下领域：①整形外科，如颅面部创伤；②退行性疾病，如肌萎缩侧索硬化症、青光眼、黄斑变性等；③自身免疫性疾病，如骨关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩病、溃疡性结肠炎、1型糖尿病和系统性红斑狼疮等；④肺部炎症性疾病，如急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病和新型冠状病毒肺炎等；⑤同种异体移植免疫排斥反应，如移植物抗宿主病、实体器官排斥反应；⑥其他疾病，如成骨不全、缺血性心肌病、急性肾损伤和肝硬化等。大多数临床研究都注册于美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH) 数据库中(https://clinicaltrials.gov/)，并在世界各地（主要为中国、欧盟和美国）的医学院校和生物医学机构中开展。然而大多数临床研究都处于第1 阶段或第2 阶段，晚期阶段的临床研究开展较少。现有临床研究结果已经证实，应用自体或异体间充质干细胞治疗疾病均具备较高的安全性，并且取得了初步的治疗效果。然而，在临床应用中还需要依据间充质干细胞的特性，更好地协调生产、运输和使用等过程。尽管现阶段还存在一些亟待解决的问题，间充质干细胞依然是组织修复和疾病治疗领域的新希望[6]。
近年来开展了大量的临床试验，以评估间充质干细胞治疗慢性肾脏疾病、急性肾损伤和肾移植等多种肾脏疾病的安全性、可行性和有效性。一项针对常染色体显性遗传性多囊肾病的临床研究(NCT02166489) 证实静脉输注间充质干细胞具有安全性和耐受性，疗效评估则需进一步开展随机对照试验。间充质前体细胞也是具有自我更新能力并能分化为间充质细胞的多能细胞，与间充质干细胞的特征高度相似。在一项多中心、双盲的随机对照临床试验(NCT01843387) 中，2型糖尿病合并晚期糖尿病肾病的患者被随机分为安慰剂组、低剂量组(150×106) 和高剂量组(300×106)，低剂量与高剂量组患者经单次异体间充质前体细胞移植治疗后12周，肾小球滤过率下降程度显著降低，但尿蛋白、尿蛋白/肌酐、肌酐清除率、血脂、糖化血红蛋白和血压等与安慰剂组相比差异无显著性意义。此外，一项采用间充质干细胞治疗2 型糖尿病肾病的临床试验(NCT02585622) 已于2017年启动，该研究将评估间充质干细胞对糖尿病肾病患者肾小球滤过率、尿蛋白/ 肌酐、尿蛋白排泄、血糖、血脂和血压等指标的影响，该项临床试验将于2020 年12月结束[7]。
尽管众多研究表明间充质干细胞对糖尿病肾病具有肾脏保护作用，但相关研究主要停留在实验室阶段。在间充质干细胞被用作临床药物之前还有许多问题亟待解决：①间充质干细胞的批量生产、储存和运输；②间充质干细胞在人体内治疗效果的评估；③间充质干细胞的注射方式、剂量和疗程；④间充质干细胞治疗糖尿病肾病的作用机制的深入探讨。应用间充质干细胞治疗糖尿病肾病的研究目前仍处于起步阶段，迫切需要进一步探索间充质干细胞的功能特点并提高治疗效果，为糖尿病肾病及其他慢性肾脏疾病的治疗提供更多的理论指导。
参考文献
[1] UCCELLI A, MORETTA L, PISTOIA V. Mesenchymal Stem Cells in Health and Disease. Nat Rev Immunol. 2008;8(9):726-736.
[2] ANDRZEJEWSKA A, LUKOMSKA B, JANOWSKI M. Concise Review: mesenchymal stem
cells: from roots to boost. Stem Cells. 2019;37(7):855-864.
[3] AN X, LIAO G, CHEN Y, et al. Intervention for Early Diabetic Nephropathy by Mesenchymal Stem Cells in a Preclinical Nonhuman Primate Model. Stem Cell Res Ther. 2019;10(1):363.
[4] YU S, CHENG Y, ZHANG L, et al. Treatment with Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells Exerts Anti-Diabetic Effects, Improves Long-Term Complications, and Attenuates Inflammation in Type 2 Diabetic Rats. Stem Cell Res Ther. 2019;10(1):333.
[5] Inhibit and Revert Fibrosis Progression in a Mouse Model of Diabetic Nephropathy. Sci Rep. 2019;9(1):4468.
[6] MAKHLOUGH A, SHEKARCHIAN S, MOGHADASALI R, et al. Safety and Tolerability of
Autologous Bone Marrow Mesenchymal Stromal Cells in Adpkd Patients. Stem Cell Res Ther. 2017;8(1):116.
[7] NAGAISHI K, MIZUE Y, CHIKENJI T, et al. Mesenchymal Stem Cell Therapy Ameliorates
Diabetic Nephropathy Via the Paracrine Effect of Renal Trophic Factors Including Exosomes. Sci Rep. 2016; 6: 34842.
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