嵌合抗原受体T细胞免疗疗法（（chimeric antigen receptors T cell immunotherapy, CAR-T）是近年来肿瘤治疗研究领域中的热点，它是从肿瘤患者身上分离出T细胞，利用基因工程技术使其嵌合靶向肿瘤抗原受体后制成CAR-T细胞，并在体外扩增、纯化后回输到患者体内，从而达到靶向杀伤肿瘤细胞，治疗疾病的目的^[1]。

图1 CAR-T细胞疗法流程

嵌合抗原受体（CAR）是一种工程化的合成受体，其主要结构由三部分组成，分别是胞外抗原结合区（ScFvs）、跨膜区以及胞内信号转导区。其中，胞外抗原结合区能识别并结合肿瘤特异性抗原；跨膜区连接胞外结合区和胞内信号转导区，在传递T细胞活化过程中起着重要的作用；胞内信号转导区包括T细胞受体的信号转导组分和/或共刺激受体，主要行使着激活T细胞的功能^[2]。

图2 CAR-T细胞疗法机制^[3]

目前，根据对胞内信号区结构的改进，CAR已经发展了五代。

第一代CAR，只有一个胞外信号组分，能够识别靶抗原并激活T细胞，但无法启动持续、有效的T细胞反应，杀伤肿瘤效果差；

第二代CAR，增加了一个共刺激分子，使T细胞在没有外源性共刺激分子的情况下也能增殖，极大地提高CAR-T细胞在人体内的肿瘤杀伤能力；

第三代CAR，又增加2个共刺激分子，增强CAR-T活力和持久力；

第四代CAR，增加转基因蛋白框，引入促炎症细胞因子或趋化因子的功能，可以放大抗肿瘤效应并控制细胞因子释放；

第五代即通用型，是指将健康供者的T细胞经过基因编辑技术消除同种异体CAR-T细胞上的内源性T细胞受体，使回输至患者体内时不发生移植排斥和移植物抗宿主反应，并且可以在GMP实验室中提前制备出可供临床患者使用的CAR-T细胞^[4]。

图3 CAR-T细胞的结构^[5]

目前，CAR-T细胞免疫疗法对于急性淋巴细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病等血液肿瘤具有良好的功效。截止2021年9月，全球共有6款CAR-T细胞产品以创新型新药获批上市，其中美国FDA批准了5款产品：KYMRIAH，YESCARTA,TECARTUS，BREYANZI和ABECMA；中国批准了1款产品：倍诺达。这6款产品都治疗血液瘤，除了ABECMA靶向BCMA，其他5款都靶向CD19。相比于血液肿瘤，实体肿瘤组织成分复杂，缺乏理想的特异靶点，导致CAR-T疗法在治疗实体瘤中的效果不佳。为达到理想的治疗效果，目前有多达22个不同的靶标正在被尝试用于实体肿瘤的CAR-T细胞治疗^{[6, 7]}。

参考文献

[1] Huang R, Li X, He Y, et al. Recent advances in CAR-T cell engineering [J]. J Hematol Oncol, 2020, 13(1): 86.

[2] Larson RC, Maus MV. Recent advances and discoveries in the mechanisms and functions of CAR T cells [J]. Nat Rev Cancer, 2021, 21(3): 145-61.

[3] Land CA, Musich PR, Haydar D, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy in glioblastoma: charging the T cells to fight [J]. J Transl Med, 2020, 18(1): 428.

[4] Hong M, Clubb JD, Chen YY. Engineering CAR-T Cells for Next-Generation Cancer Therapy [J]. Cancer Cell, 2020, 38(4): 473-88.

[5] Zhao L, Cao YJ. Engineered T Cell Therapy for Cancer in the Clinic [J]. Front Immunol, 2019, 10: 2250.

[6] Newick K, O'Brien S, Moon E, et al. CAR T Cell Therapy for Solid Tumors [J]. Annu Rev Med, 2017, 68: 139-52.

[7] Martinez M, Moon EK. CAR T Cells for Solid Tumors: New Strategies for Finding, Infiltrating, and Surviving in the Tumor Microenvironment [J]. Front Immunol, 2019, 10: 128.