慢性失眠障碍（Chronic Insomnia Disorder, CID）是最常见的睡眠障碍，也是第二常见的精神障碍症状，失眠严重影响患者生活质量、身心健康和社会功能。CID定义为在睡眠环境理想的情况下，存在入睡困难、睡眠维持困难、早醒等症状，每周至少3个晚上，持续3m或更长时间，伴有主观上有日间功能或健康造成损害的症状^[1]。目前国内外对于CID治疗的指南推荐主要为认知行为治疗、药物治疗及物理治疗等。认知行为治疗收到起效较慢、依从性差和成本较高的限制；药物治疗可能伴有多种副作用，包括耐受性、依赖性及其它全身不良反应等；物理治疗虽然方法多，但疗效不确定，目前尚无统一的标准和临床上的常规应用。因此，迫切需要研究能够改善症状和长期预后的其他替代治疗策略，以改善CID的睡眠质量、降低不良预后风险^[2]。

近年来，干细胞治疗已经成为用于疾病基础研究及临床治疗的一种新型工具。间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）是一类多能干细胞，具有较强的自我复制、更新能力和多向分化潜能，在免疫调节方面也展现出优势。其可在体外培养扩增，在特定条件下分化为神经细胞。据Clinical Trials. gov统计，2019年全球有210多项MSCs处于临床研究阶段，主要集中于伤口愈合、骨骼肌再生、心血管、肝肾疾病、肿瘤、神经退行性疾病和自身免疫性疾病以及器官移植等方面^[3]。当前，干细胞相关临床试验已被应用于大部分神经系统疾病，包括遗传、损伤和退行性疾病等。

国内一项临床研究观察了人脐带 MSCs 移植治疗CID的有效性和安全性。 该研究选择CID患者39例，随机分为移植组和对照组，移植组给予人MSCs移植治疗1次，对照组口服阿普唑仑1 m，采用SF-36健康调查简表和匹兹堡睡眠

质量指数评价临床疗效，均随访观察1 y，发现经一次静脉输注脐带 MSCs 悬液治疗后，睡眠质量和日间功能障碍均得到明显改善，且这种作用持续1 y以上，治疗后1 m，脐带MSCs的睡眠改善作用同口服药物相当，治疗2 m后，睡眠质量评分明显好于对照组，治疗3 m后，生活质量也明显优于对照组，且观察期内无发热、呕吐、头晕、头痛等不良反应，该研究表明，脐带MSCs移植治疗可有效治疗CID，改善失眠症状、提升患者生活质量。随后，邹邦银等公开了一种治疗失眠的人脐带MSCs的分离培养方法，为治疗CID的人脐带MSCs再生原理的深入研究提供了基础条件。最近王宁等展示了一种含有MSCs外泌体的冻干粉胶囊及其制备方法，并证实该胶囊能显著改善失眠症状。 国外也有少部分研究

在其他疾病或疾病模型中表明 MSCs 对失眠具有治疗作用。Boika等的研究评估了骨髓 MSCs 治疗对帕金森病患者运动和非运动症状的有效性，该研究借助汉密尔顿抑郁量表、匹兹堡睡眠质量指数、Epworth嗜睡量表、非运动症状量表和39项PD问卷等量表评估非运动症状的强度，发现移植组非运动症状（包括睡眠障碍）的严重程度显著降低。此外，既往一些研究报道了干细胞移植前、移植过程中及移植后患者睡眠情况，但仅小部分研究对移植后失眠症状是否改善进行了持续追踪。Enderlin等在造血干细胞移植前后进行2次多导睡眠监测，发现移植前患者入睡后清醒时间长，睡眠效率低，许多患者还表现出阻塞性睡眠呼吸暂停和频繁的腿部不适，接受治疗后，患者睡眠质量较前变好。Bevans等的研究描述了同种异体HSCT前和移植后0 d、30 d和100 d 76例成人患者的症状体验,根据症状困扰量表的11个症状评估症状发生、困扰和频率，发现在移植0 d受试者中32% 发生失眠，30 d 11%的患者存在失眠症状，较前明显下降。这些研究发现 HSCT 治疗过程中及治疗后患者睡眠质量改善，间接提示干细胞治疗可能可以应用于CID的治疗^[4]。总之，以上研究表明，干细胞技术在治疗CID中显示出良好前景，这为开发CID患者干细胞治疗途径打开了新的视角。

    综上所述，CID患者存在大脑皮质神经元细胞的退化、变性、凋亡等损伤，也存在免疫紊乱。MSCs 具有跨胚层分化潜能，在适宜条件下可以转化为神经细胞，具备修复细胞损伤、免疫调节、抗炎等多方面的作用，其分泌的大量神经营养因子在改善神经递质环境、维护神经细胞组织的完整性的同时，完成对损伤细胞的修复与补充。干细胞的免疫调节作用可帮助降低患者体内因失眠引起的免疫细胞及炎性因子的增多，起到明显的抗炎和调节免疫作用。干细胞治疗也可能通过调节睡眠-觉醒相关神经递质的表达水平影响睡眠，最终起到改善失眠症状、减少不良预后风险，达到治疗CID的目的。神经发生受到睡眠和基因表达表观遗传修饰的调控，同时睡眠也调节干细胞的稳态和功能。MSCs 是改善因睡眠剥夺造成的细胞损伤和免疫紊乱的理想方法^[5]。因此，我们有理由推测，干细胞治疗可能成为慢性失眠患者一种有前景的治疗手段。

    目前干细胞治疗仍存在一些难题。一方面，由于其伦理、可控性、经济等方面的原因，目前大多数在体研究只在啮齿类动物进行，缺乏大型Ⅲ期临床试验的研究结果；人体病变可能与定制的实验室模型有很大的不同，为了确保干细胞治疗的有效性与安全性，必须在基础研究、临床前和临床研究之间建立更好的联系。 另一方面，人体内的间充质较少，无法分离后直接输入体内用于治疗。再者，如何保证移植细胞存活，如何定向分化并发挥治疗作用，如何选择最佳治疗方案（干细胞类型、数量、移植时机和途径等），目前尚无标准。与预期相比，临床结局方面的结果可能不甚理想^[6]。此外，植入的神经细胞是否形成其他功能性突触/环路，突触可塑性和重建神经元细胞连接的方向也需要进一步明确。

参考文献

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[5] Bevans MF, Mitchell SA, Marden S. The symptom experience in the first 100 days following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Support Care Cancer. 2008 Nov;16(11):1243-54. doi: 10.1007/s00520-008-0420-6. Epub 2008 Mar 6. PMID: 18322708; PMCID: PMC2885854.

[6] Obernier K, Alvarez-Buylla A. Neural stem cells: origin, heterogeneity and regulation in the adult mammalian brain. Development. 2019 Feb 18;146(4):dev156059. doi: 10.1242/dev.156059. PMID: 30777863; PMCID: PMC6398449.